Diagnostiek

Een 22q11.2 deletie kan worden overwogen bij mensen met meerdere van onderstaande klinische verschijnselen.

Indicatie FISH en MLPA

• Elk kind* met een congenitale conotruncale hartafwijking, zoals tetralogie van Fallot, interrupted aortic arch, truncus arteriosus of ventrikelseptumdefect, zeker als er ook sprake is van dysmorfe kenmerken.
• Elk kind met een palatoschisis en/of velofaryngeale insufficiëntie zeker als er ook sprake is van dysmorfe kenmerken en/of leerproblemen.
• Elke zuigeling die voeding door de neus teruggeeft, hypotoon is en een groei- en/of ontwikkelingsachterstand heeft.
• Elk kind met een onverklaarde hypocalciëmie in combinatie met dysmorfe kenmerken.
• Elk kind met aangeboren afwijkingen, dysmorfieën en/of achterstand/verstandelijke beperking met een stoornis in de T-lymfocyt productie en/of functie.
• Elk kind met aangeboren afwijkingen, dysmorfieën en/of retardatie uit een familie waarin verschijnselen van het 22q11.2 deletiesyndroom in opeenvolgende generaties voorkomen volgens een autosomaal dominant overervingspatroon.
• Elk kind met psychiatrische symptomen in combinatie met dysmorfe kenmerken, hypocalciëmie of andere somatische kenmerken van het syndroom.

De diagnose 22q11.2DS wordt door middel van een bloedonderzoek gesteld. Op basis van de aanwezigheid van verschillende veelvoorkomende manifestaties kan een arts een vermoeden hebben dat er sprake kan zijn van 22q11.2DS, maar kan geen diagnose worden gesteld. Conventionele karyotypering is niet geschikt voor diagnostiek naar 22q11.2DS.

22q11.2DS is een klinische diagnose die genetisch bevestigd moet worden en kan worden aangetoond met FISH, MLPA, genoombrede array of next-generation sequencing.

Tegenwoordig wordt de diagnose 22q11.2 deletie met name met SNP array vastgesteld. Hierbij wordt, op een heel veel plekken van de chromosomen, gekeken naar de hoeveelheid DNA. En kan je dus vaststellen of kleine stukjes van de chromosomen ontbreken of verdubbeld aanwezig zijn.  

FISH wordt eigenlijk niet meer gebruikt – je kan hier namelijk de grootte van de deletie niet bepalen en ook geen duplicatie.

Ook MLPA wordt eigenlijk niet echt meer gebruikt. Omdat SNP array een goede techniek is, waarbij je ook andere deleties (bv. op chromosoom 10, chromosoom 11 en chromosoom 15 (MEIS2 deletie) kan opsporen dat enkele overeenkomsten kan vertonen met 22q11.2 deletie. En je dus gelijk kan kijken naar andere mogelijke diagnosen.

Veelal wordt dus een SNP-array (microarray onderzoek) verricht. Wanneer SNP-array geen bevestiging geven, is breed genetisch onderzoek (WES) vaak de volgende vervolgstap.

Met WES wordt nu nog niet altijd gekeken naar deleties. Met specifieke analyse (CNV analyse) kan een deletie worden vastgesteld, maar dit gebeurt niet standaard. Of gebeurt wel, maar is de analyse methode bijvoorbeeld nog niet gevalideerd. Hoewel wel steeds vaker. In de toekomst zullen 22q11.2 deleties ook met WES opgepikt worden.

WES (Whole Exome Sequencing)

Bij onderzoek naar de oorzaak van ontwikkelingsproblemen bij kinderen is het steeds meer gebruikelijk om nieuwere genetische technieken zoals WES (Whole Exome Sequencing) en WGS (Whole Genome Sequencing) in te zetten.

Op basis het flowschema van de in 2018 herziene NVK-richtlijn voor ontwikkelingsachterstand gebeurt dit soms al in een vroege fase van het diagnostische traject.

Lees meer over genetisch onderzoek op de website van het Erfocentrum/VKGN: www.artsengenetica.nl 
en in het hoofdstuk Diagnostiek in het onderdeel Algemeen en zonder diagnose voor zorgverleners.

Erfelijkheid

Een 22q11.2 deletie is bij de meeste mensen (90%) de novo (nieuw) ontstaan. Zij zijn dan de eerste in de familie met de aandoening. De overige 10% van de mensen heeft de 22q11.2 deletie geërfd van één van de ouders. Er is geen verschil in risico op het krijgen van een 22q11.2 deletie tussen jongens en meisjes.

Anders dan bij andere genetische aandoeningen zoals het Downsyndroom is er geen relatie tussen het risico op een kind met een 22q11.2 deletie en de leeftijd van de vader of de moeder tijdens de zwangerschap. Ook is er geen verhoogd risico door het gebruik van middelen (zoals bijvoorbeeld medicijnen of alcohol) tijdens de zwangerschap.

Mensen met 22q11.2DS geven bij gemiddeld 50% van de zwangerschappen de deletie door aan hun kind. Ieder kind van iemand met een 22q11.2 DS heeft 50% kans om de deletie te hebben meegekregen/ of mee te krijgen. Het kan zijn dat iemand 4 kinderen krijgt waarvan 2 kinderen 22q11.2 deletie hebben, maar iemand kan ook vier kinderen zonder deletie of vier kinderen met een deletie krijgen. De kans van 50% geldt namelijk voor iedere zwangerschap.

Genetische consultatie

Erfelijkheidsadvisering is de combinatie van diagnostiek, erfelijkheidsvoorlichting en -begeleiding. Diagnostiek naar de oorzaak van de ontwikkelingsstoornis en erfelijke en aangeboren medische problemen vindt meestal plaats via een klinisch geneticus.

Erfelijkheidsadvisering bestaat uit:

• Genetische diagnostiek, indien van toepassing, waarbij wordt gezocht naar een of meerdere verklarende veranderingen in het genetisch materiaal (mutatie) die deze klachten verklaren.
• Evaluatie van de uitslagen van onder andere het genetisch onderzoek. Bij een gevonden verklarende verandering bespreekt de klinisch geneticus de kans op een volgend kind van de ouders met dezelfde mutatie in het DNA (herhalingskans) en/of de kans op overerving bij zwangerschapswens van de persoon met de mutatie (22q11.2 deletie).
• Informatie over de uitslag van het DNA-onderzoek en de mogelijke consequenties op gezondheid en het risico op het ontwikkelen van gezondheidsproblemen.
  In de afgelopen tien jaar is vooral de DNA-diagnostiek aanzienlijk uitgebreid, deels doordat van een groot aantal aandoeningen het erfelijk defect op moleculair niveau is opgehelderd en deels doordat er nieuwe syndromen zijn vastgesteld op basis van nieuwe gevonden pathologische varianten in genen (zogenaamde WES-diagnoses).
  Tijdens het eerste gesprek gaat de klinisch geneticus in op de reden van verwijzing, de voorgeschiedenis van de volwassene met klachten of van het kind en diens ouders, de familiegeschiedenis en de voor- en nadelen van genetisch onderzoek. Een lichamelijk onderzoek kan hierbij plaatsvinden alsmede bloedafname voor DNA-onderzoek.
  De klinisch geneticus bespreekt met de patiënt en/of diens naasten/ouders hoe zij de uitslag van het verdere (DNA-)onderzoek willen ontvangen. Doorgaans is dit op de polikliniek. Meestal is de uitslag binnen één tot vier maanden bekend.
  Als de uitkomsten van het erfelijkheidsonderzoek bekend zijn, bespreekt de klinisch geneticus deze met de patiënt en/of diens naasten/ouders. Dit is meestal ook het eindgesprek.
   
  In dit gesprek bespreekt de arts:

• De aard van de aandoening, de eventuele behandeling, eventuele preventieve maatregelen en de vooruitzichten (prognose) en waar de patiënt terecht kan voor (medische) begeleiding en follow-up..
• Hoe 22q11.2DS erfelijk is.
• Hoe groot de kans is dat de patiënt of de ouder van een kind met 22q11.2DS bij een zwangerschap deze aandoening zal doorgeven.
• Of er mogelijkheden zijn voor onderzoek voor of tijdens een zwangerschap.
• De gevolgen voor familieleden.
• Overige zaken die voor patiënt en/of ouders van belang kunnen zijn die te maken hebben met de aandoening.
  Na dit gesprek krijgt de patiënt en/of diens ouders een schriftelijke samenvatting van het erfelijkheidsonderzoek thuisgestuurd. De huisarts, AVG en/of andere betrokken medische specialist krijgen een kopie van deze samenvatting.

Gevolgen voor familieleden?

De klinisch geneticus kan aan de hand van het erfelijkheidsonderzoek informatie geven over de kans op herhaling en de betekenis voor familieleden.

Wat zijn de mogelijkheden bij kinderwens?

• Het hebben van een 22q11.2 deletie heeft geen invloed op de vruchtbaarheid; dit geldt voor zowel mannen als vrouwen.
• Als een vrouw met 22q11.2DS kinderwens heeft is het belangrijk om een inschatting te maken van de mogelijke risico’s die de moeder loopt bij een zwangerschap. Bij een ernstige hartafwijking kan het risico bijvoorbeeld (te) groot zijn. Andere aandachtspunten omvatten o.a. kans op tekorten van de mineralen calcium en magnesium, mogelijke aanwezigheid van een schildklieraandoening, gebruik van medicatie die schadelijk kan zijn voor het ongeboren kind, en verhoogde psychische kwetsbaarheid.
• Als een van beide ouders een 22q11.2 deletie heeft dan is het mogelijk om vóór of tijdens de zwangerschap na te gaan of het ongeboren kind de deletie heeft. De arts geeft uitleg dat het aantal en de ernst van de verschijnselen bij 22q11.2DS binnen een familie sterk kunnen variëren en de mate waarin de deletie zich presenteert bij de ouder niets zegt over hoe dit bij het kind het geval zal zijn. 
• Bij een zwangerschap is het van belang om het multidisciplinair team in te schakelen. Factoren die extra aandacht nodig hebben omvatten ook een inschatting van de ouderschapscompetenties en inschakelen van hulptroepen (familie, hulpverleners).

Psychische ondersteuning bij erfelijkheidsonderzoek

Bij erfelijkheidsonderzoek speelt er meer dan alleen een medische kant. Daarom zijn er ook gespecialiseerde maatschappelijk werkers verbonden aan de afdeling Genetica. Patiënten en familieleden kunnen voor moeilijke keuzes komen te staan. Ook heeft erfelijkheidsonderzoek (mogelijk) gevolgen voor gezins- en familieleden. De maatschappelijk werker ondersteunt de ouders bij het maken van eventuele keuzes, en kan helpen bij het verwerken van de uitslag en het bespreken van de uitslag in de familie van de patiënt.

PraktijkadviezenBespreek de mogelijkheid voor de ouders van een kind met 22q11.2DS om verwezen te worden voor aanvullende erfelijkheidsvoorlichting en -advies en om de individuele situatie te bespreken. Verwijs hiervoor naar de klinisch geneticus en/of de kinderarts erfelijk en aangeboren aandoeningen.

Bespreek met de volwassen patiënt en verwanten de individuele situatie waaronder huidige gezondheid, risico’s op het ontwikkelen van gezondheidsproblemen, toekomstperspectief, levensverwachting, en het belang van preventieve screeningen en preconceptie-keuzemogelijkheden i.v.m. een herhalingskans

Bespreek de mogelijkheid voor familieleden om verwezen te worden voor erfelijkheidsvoorlichting en -advies en hun individuele situatie te bespreken. 

Bij een recent vastgestelde 22q11.2 deletie:
Ga na of u ook een kopie van de samenvatting van het erfelijkheidsonderzoek heeft ontvangen en of het gaat om een typische 22q11.2 deletie waarbij in elk geval de A-B regio betrokken is.

Vraag na bij ouders of er nog onduidelijkheden of vragen zijn naar aanleiding van het verslag.

Maak concrete afspraken over de follow-up en ondersteuning die de patiënt en zijn/haar verwanten nodig hebben. Overweeg hierbij om een centrum in te schakelen waarin kennis en ervaringen in de diagnostiek en behandeling van mensen met een 22q11.2 deletie zijn gebundeld voor een één- of meermalig multidisciplinair consult. 

Vraag actief na of (uw) ondersteuning bij keuzes ten aanzien van kinderwens gewenst is. Zie de handreiking van het NVAVG ten aanzien van kinderwens en anticonceptie. 

Lees meer bij Erfelijkheidsvoorlichting in het onderdeel Algemeen en zonder diagnose.

Preconceptie-keuzemogelijkheden i.v.m. een herhalingskans

Er zijn verschillende keuzemogelijkheden bij een (eventuele) kinderwens bij ouders die al een kind met 22q11.2 DS hebben en bij mensen met 22q11.2DS die kinderwens hebben:

• accepteren van het risico, proberen om zwanger te worden en geen onderzoek laten doen.
• onderzoek naar de erfelijke aandoening bij het ongeboren kind tijdens de zwangerschap (zie prenatale diagnostiek)
• preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD)
• eicel- of spermadonatie
• adoptie

PGD

Onderzoek vóór de zwangerschap is mogelijk via PGD (embryoselectie). Hiervoor is een IVF-behandeling nodig. Voordat embryo’s worden teruggeplaatst in de baarmoeder, worden deze onderzocht op de deletie. Alleen embryo’s zonder de deletie worden teruggeplaatst. Meer informatie hierover is te vinden via www.pgdnederland.nl.

Prenatale diagnostiek

Onderzoek tijdens de zwangerschap kan door middel van een vlokkentest (rond de 11e week van de zwangerschap) of een vruchtwaterpunctie (rond de 16e week van de zwangerschap). De kans op een miskraam is ongeveer 0,2% (2 op 1000) bij de vlokkentest en ongeveer 0,1% bij de vruchtwaterpunctie (1 op 1000). Indien uit het onderzoek blijkt dat het ongeboren kind de aandoening heeft kan besloten worden om de zwangerschap te beëindigen.
Als onderdeel van de prenatale diagnostiek kan gekozen worden voor uitgebreid echoscopisch onderzoek in een gespecialiseerd centrum (GUO). Hierbij wordt gezocht naar kenmerken die bij het 22q11.2DS kunnen voorkomen. Met echo-onderzoek is het 22q11.2DS echter niet uit te sluiten omdat een groot deel van de kinderen geen ernstige/op de echo zichtbare structurele afwijkingen heeft. Het voordeel van het doen van een echo is met name dat, als er sprake is van een 22q11.2 deletie, grote structurele afwijkingen van b.v. het hart al vóór de geboorte bekend zijn, en hierop bij de geboorte zelf meer adequaat op geanticipeerd kan worden.

Er is een overlap met verschillende andere genetische syndromen die soms (kunnen) worden overwogen.Soms twijfelt de behandeld arts of het expertiseteam of het gehele fenotype van de patiënt wordt verklaard door de gevonden 22q11.2 deletie. In dat geval wordt soms de klinisch geneticus geconsulteerd, aangezien een tweede genetische diagnose niet uitgesloten is.

22q11.2 deletie syndroom (22q11.2DS) heeft een zeer variabel fenotype. Hierdoor stond de aandoening in het verleden onder verschillende namen bekend. Om verwarring te voorkomen is nu gekozen de patiënten met deze microdeletie te onderscheiden naar etiologie. Voorheen gebruikte benamingen bij 22q11.2DS zijn:

• Autosomaal dominant Opitz G/BBB syndroom
• CATCH22
• Cayler cardiofaciaal syndroom
• Conotruncal anomaly face syndrome (CTAF)
• Deletie 22q11.2 syndroom
• DiGeorge syndroom
• Sedlackova syndroom
• Shprintzen syndroom
• VCFS / velocardiofaciaal syndroom