Achtergronden

De prevalentie van het klassieke Rett syndroom is ongeveer 1:10.000 meisjes. 
Naar schatting worden er in Nederland per jaar 6-10 meisjes met het Rett syndroom geboren.
In Nederland zijn op dit moment ruim 250 meisjes met het Rett syndroom bekend. 

Bij jongens met het Rett syndroom gaat het vrijwel altijd om een atypische variant: dit komt sporadisch voor. Een review uit 2015 beschrijft 57 jongens met Rett syndroom.

Klassiek Rett syndroom is één van de fenotypes van een MECP2-gerelateerde ontwikkelingsstoornis. In Nederland zijn er in totaal ongeveer 400 kinderen (dus ook jongens) met een MECP2-gerelateerde ontwikkelingsstoornis.

Praktijkcijfers 

Een huisarts met een normpraktijk ziet hoogstens één meisje/vrouw met het Rett syndroom in zijn carrière.
Er zijn logopedisten en fysiotherapeuten met meerdere meisjes/vrouwen met het Rett syndroom in de praktijk. 

Etiologie

In 1999 werd ontdekt dat het Rett syndroom een genetische aandoening is, veroorzaakt door mutaties in het MECP2-gen.
Het MECP2-gen ligt op de lange arm van het X-chromosoom (Xq28). Het gen codeert voor het methyl-CpG-bindend proteïne 2 (MeCP2-eiwit). Dit eiwit is belangrijk in de regulatie van de expressie van verschillende genen.

MECP2-eiwit heeft een essentiële en voortgaande rol in het rijpen van het zenuwstelsel. Het vermoeden is dat door de mutatie dit eiwit minder stabiel is en minder lang zijn werking kan doen. Dit leidt uiteindelijk tot schade (d.w.z. onvoldoende uitrijping) van het centraal zenuwstelsel.

Hoewel de regressie in de ontwikkeling doet vermoeden dat Rett syndroom een degeneratieve hersenaandoening is, is dit niet geval. Het gaat bij meisjes met Rett syndroom om onderontwikkeling van de hersenen (vooral de hersenstam) in verhouding tot de andere organen. Ten opzichte van hun al kleine lichaamslengte zijn hun hersenen geringer in omvang en gewicht. 

Door de onvoldoende ‘uitrijping’ van de hersenen kan de hersenstam haar functies niet goed uitoefenen. Het hartritme, bloeddruk, ademhaling en aansturing van vele organen raken vaak ernstig verstoord omdat de controle door de hersenstam op deze functies niet goed werkt.

Genetica

Rett syndroom kent een klassiek variant en atypische varianten. 
Het klassieke Rett syndroom wordt in 95-97% van de gevallen veroorzaakt door een mutatie van het MECP2-gen. Het gaat vrijwel altijd om een spontane (‘de novo’) mutatie.
Bij de atypische varianten wordt in 73,2% van de gevallen een mutatie van het MECP2-gen gevonden.

Rett syndroom is een klinische diagnose; MECP2-mutaties zijn niet noodzakelijk of voldoende om de diagnose te stellen.

Er zijn echter ook personen met een MECP2-mutatie die niet de klinische kenmerken hebben. Zij hebben dus niet de diagnose Rett syndroom, maar wel een andere MECP2-gerelateerde ontwikkelingsstoornis. In de groep zijn twee groepen te onderscheiden:

• Vrouwen zonder symptomen met skewed X-chromosoom inactivatie (zie verder)
• Jongens met ernstige neonatale encefalopathie, vroege (intra-uteriene) sterfte en afwezigheid van de onderscheidende klinische kenmerken van Rett syndroom

Dit suggereert dat de klinische variatie (fenotype) in Rett syndroom niet alleen afhangt van het type genafwijking (genotype) maar ook van andere factoren zoals X-chromosoom-inactivatie, genetische modificatoren en mogelijk ook omgevingsfactoren.

Skewed X-chromosoom inactivatie

Bij skewed X-chromosoom inactivatie wordt het ene X-chromosoom nonrandom geïnactiveerd waardoor het andere X-chromosoom oververtegenwoordigd is. Er is een toename in ernst van de klinische kenmerken wanneer een groter gedeelte van het gemuteerde allel wel actief is (m.a.w. niet geinactiveerd).

Toch blijkt de aard/mate van X-chromosoom-inactivitatie meestal niet bruikbaar als prognostische factor in individuele gevallen. Een uitzondering is bij vrouwen waarbij met extreme skewing is opgetreden.

Beperkte prognostische waarde van type mutatie

Bepaalde type mutaties zorgen voor een milder of ernstiger beeld. Echter er is nog steeds een variabel klinisch beeld bij ieder type mutatie. Daarom heeft het type mutatie vooralsnog beperkte prognostische waarde in de counseling.

Beloop

Aanvankelijk bestond er een onderscheid in vier stadia in het beloop van Rett syndroom (Stadia I t/m IV).
Later werd het beloop onderverdeeld in een pre-regressie (stadium I), regressie (stadium II) en postregressie fase (stadium III/IV). De regressie wordt gevolgd door een periode van stabiliteit wat betreft de gezondheidsproblemen. 

Deze indeling in stadia is bedoeld om meer begrip te krijgen over het Rett syndroom. Niet alle meisjes zullen de stadia op dezelfde wijze doorlopen. Stadium I en II kunnen variëren in hevigheid en duur en niet alle meisjes komen in stadium IV. Er zijn ook meisjes die nooit zullen leren lopen. De stadia van Rett syndroom staan beschreven in de Bijlage Stadia van ontwikkeling

Prognose

In de loop van de tijd stabiliseert of vermindert meestal de co-morbiditeit (zoals epilepsie) en de autonome dysfunctie.
De cognitieve functie blijft behouden, er is meestal wel sprake van lichte motorische achteruitgang.
De meeste opnames in het ziekenhuis zijn als gevolg van een pneumonie.

Bepaalde kenmerken zijn behandelbaar of te voorkomen met therapie. Bijvoorbeeld:

• goede voeding/PEG-sonde bij ondervoeding
• monitoren van scoliose
• detecteren van een aspiratierisico/pneumonie
• behandelen van epilepsie

Meisjes met Rett syndroom hebben met de juiste ondersteuning en interventie (ondersteunde communicatie) mogelijkheden om sommige vaardigheden (opnieuw) te leren. 

Levensverwachting

Meisjes met Rett kunnen de volwassen leeftijd bereiken. Bij Rett syndroom bereikt circa 78% de 20-jarige leeftijd, 75% de leeftijd van 25 jaar en circa 60% leeftijd van 37 jaar.

De follow-up is nog te kort om de gemiddelde levensverwachting aan te geven. De gemiddelde levensverwachting lijkt door betere medische zorg tegenwoordig hoger te liggen, daarvoor zijn er aanwijzingen. Een levensverwachting boven de 40 jaar is beschreven (40-60 jaar).

Er zijn aanwijzingen dat autonome dysfunctie een belangrijke oorzaak voor plotselinge dood kan zijn.
Meest voorkomende doodsoorzaak is respiratoire problematiek (vaak als het gevolg van aspiratie-pneumonie of verminderde longfunctie), maar ook cardiale problematiek (hartritmestoornissen o.a. Q-T-tijdverlenging) of overlijden gerelateerd aan de epilepsie (SUDEP, status epilepticus). Het komt soms ook voor dat de doodsoorzaak onduidelijk blijft.