Diagnostiek

Rett syndroom is een klinische diagnose en de criteria blijven in ontwikkeling.  De criteria zijn opgesteld in 2010.
Er zijn hoofdcriteria, exclusie criteria en ondersteunende criteria.

• Klassiek Rett syndroom
  Bij klassiek Rett syndroom is er eerst een periode is van regressie, gevolgd door gedeeltelijk herstel of stabilisatie.
  Alle hoofdcriteria zijn aanwezig.
  De ondersteunende criteria zijn niet vereist, maar vaak wel aanwezig.
• Atypisch Rett syndroom
  Bij atypisch Rett syndroom is er eerst een periode is van regressie, gevolgd door (gedeeltelijk) herstel of stabilisatie met aanwezigheid van tenminste 2 hoofdcriteria en 5 ondersteunende criteria. 

Lees meer over de stadia in de Bijlage Stadia van ontwikkeling

Door het gebruik van breed genetisch onderzoek als WES, wordt duidelijk dat het klinisch beeld van mensen met een MECP2-mutatie veel breder is dan het beeld van het klassieke Rett syndroom. Zie Genetisch diagnostisch onderzoek

Hoofdcriteria

• (gedeeltelijk) verlies van aangeleerde doelmatige handbewegingen
• (gedeeltelijk) verlies van aangeleerde spraak
• dyspraxie: loopstoornissen: verminderd vermogen of onvermogen tot lopen
• stereotype handbewegingen zoals handenwringen, wrijven en knijpen, klappen en tikken, mond-/hand bewegingen

Ondersteunende criteria

• ademhalingsstoornissen
• bruxisme (tandenknarsen) 
• verstoord slaappatroon
• abnormale spierspanning (aanvankelijk hypotonie, later hypertonie tot spasmen)
• perifere vasomotorische stoornissen
• scoliose en kyfose
• postnatale groeiachterstand
• kleine koude handen en voeten
• ongepast (nachtelijk) huilen en lachen
• verminderde reactie op pijn
• interactief communicatief gedrag uitsluitend via oogcontact (‘eye-pointing’)

Exclusie criteria

• hersenletsel secundair aan trauma (peri- of postnataal), neurometabole aandoeningen of neurologische problemen als gevolg van een ernstige infectie 
• sterk afwijkende psychomotore ontwikkeling in de eerste 6 maanden van het leven

Andere atypische varianten

Enkele eerder beschreven varianten, zoals congenitaal Rett syndroom bleken later aparte aandoeningen (zie Differentiaal diagnose). Andere varianten zijn:

• Late Onset Rett syndroom
  Hierbij treden de symptomen later op en zijn de symptomen vaak milder. Deze meisjes behouden meestal het vermogen tot lopen.
• Zappella-variant (PSV, preserved speech variant)
  Regressie op de leeftijd van 1-3 jaar. Een variant waarbij de spraak en handvaardigheid behouden blijft of herstelt na regressie. Deze meisjes kunnen meestal eenvoudige zinnen spreken. Ook de handvaardigheid is beter en mogelijk ligt het cognitieve niveau hoger. Epilepsie heeft hierbij meestal een milder verloop.
• Hanefeld-variant
  Hierbij treedt al vroeg epilepsie op, meestal al in het eerste levensjaar. Overeenkomsten met CDKL5 syndroom
• Rolando-variant
  Een congenitale variant met ernstige psychomotore vertraging en verlies van het loopvermogen. Regressie in de eerste 5 maanden. Ernstige microcephalie. Ontbreken van een aantal klassieke kenmerken zoals eye-pointing, autonome dysfunctie. Veel overeenkomsten met het zogenaamde FOXG1-syndroom

De volgende syndromen kunnen deel uit maken van de differentiaal diagnose:

Angelman syndroom 

Veel karakteristieken van Angelman syndroom komen overeen met Rett syndroom: een verstandelijke beperking, microcephalie, ataxie/houterig looppatroon, typerend gedrag met veel lachbuien (vrolijke indruk) en epilepsie. 
In tegenstelling tot het Rett syndroom vindt geen regressie van de ontwikkeling plaats.

CDKL5 syndroom

Meisjes hebben hierbij vanaf de geboorte een ernstige ontwikkelingsachterstand en ontwikkelen onder de leeftijd van 3 maanden ernstige epilepsie. Bij dit genotype begint de epilepsie vaker met myoclone aanvallen en spasmen.
CDKL5 syndroom blijkt een aparte (aan Rett syndroom gerelateerde) aandoening. Eerder werd dit namelijk beschreven als een variant van het Rett syndroom met vroeg optreden van epilepsie: het zogenaamde 'congenitaal Rett syndroom'.

FOXG1 syndroom

Meisjes hebben ernstige postnatale microcephalie, ernstige mentale retardatie met afwezigheid van spraak ontwikkeling, dyskinesieën en onvolledige vorming van het corpus callosum. Ook dit blijkt geen variant, maar een aparte (aan Rett syndroom gerelateerde) aandoening.

Rett syndroom is een klinische diagnose die meestal genetisch bevestigd kan worden.

Onderzoek naar MECP2-genmutatie

Bij verdenking op het Rett syndroom is genetisch onderzoek met moleculair chromosoomonderzoek en DNA-analyse van MECP2 geïndiceerd. Het duurt vaak weken tot maanden duren voor er een uitslag is. Voor ouders kan dit een ingrijpende periode zijn waarbij zij behoefte aan ondersteuning kunnen hebben. 

De uitkomst van gericht genetisch onderzoek geeft niet altijd zekerheid. Soms toont onderzoek de mutatie in het MECP2-gen niet aan, terwijl de kenmerken wel op Rett syndroom lijken. Dan zit er mogelijk een verandering in de genen op een andere plek dan in het MECP2-gen.
Op dit moment is zijn er ruim 69 andere genmutaties bekend, die een beeld als dat van het Rett syndroom kunnen geven. Bijvoorbeeld: CDKL5 (cyclin-dependent kinase-like 5) en FOXG1. Zie Differentiaal diagnose.
Wanneer gericht genetisch onderzoek geen bevestiging geeft, is breed genetisch onderzoek vaak de volgende vervolgstap, zie hieronder.

WES (Whole Exome Sequencing)

Bij onderzoek naar de oorzaak van ontwikkelingsproblemen bij kinderen is het steeds meer gebruikelijk om nieuwere genetische technieken zoals WES (Whole Exome Sequencing) en WGS (Whole Genome Sequencing) in te zetten.

Op basis het flowschema van de in 2018 herziene NVK-richtlijn voor ontwikkelingsachterstand gebeurt dit soms al in een vroege fase van het diagnostische traject. Hierdoor is het mogelijk om bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand, bijvoorbeeld,  een eventueel aanwezige MECP2 mutaties aan te tonen voordat enige regressie optreedt. 

De uitslag MECP2-mutatie kan ook een uitkomst zijn bij oudere kinderen en volwassenen bij wie eerder nog geen (uitgebreid) genetisch onderzoek werd gedaan, zoals bij mensen voor wie tijdens de diagnostische zoektocht deze onderzoeken nog niet mogelijk waren.

Lees meer over genetisch onderzoek op de website van het Erfocentrum/VKGN: www.artsengenetica.nl

MECP2-gerelateerde ontwikkelingsstoornis

De diagnose MECP2-gerelateerde ontwikkelingsstoornis moet gegeven worden aan kinderen met een MECP2-mutatie die een niet-typisch beeld vertonen, bijvoorbeeld nog geen vaardigheden hebben verloren (dus geen regressie), maar wel andere klinische kenmerken van Rett syndroom hebben. 
Bij follow-up onderzoek elke 6-12 maanden vindt steeds herbeoordeling plaats van mogelijke regressie.
Bij het klassieke beeld (regressie, verlies handvaardigheden, microcefalie en niet kunnen lopen) is het aangewezen de diagnose aan te passen naar definitie ‘Klassiek Rett syndroom’.
Zonder enige vorm van regressie op de leeftijd van 5 jaar, is de diagnose Klassiek Rett syndroom niet erg waarschijnlijk en spreken we liever van een MECP2-gerelateerde ontwikkelingsstoornis.

Meestal ‘de novo’

Bij meer dan 99% van de meisjes/vrouwen met Rett syndroom is de aandoening het gevolg van een ‘de novo’ MECP2-mutatie. Dan komt de diagnose eenmalig in de familie voor. Zeer zelden komt het door het erven van een MECP2-mutatie van een ouder met een kiembaanmozaïcisme (zie hieronder).

Als de pathogene MECP2-mutatie is aangetoond, dan kunnen ouders (in het geval van een meisje met Rett syndroom) of moeder (in het geval van een jongen met Rett syndroom) genetisch getest worden.

Lees meer in het hoofdstuk Achtergronden bij Etiologie en genetica

Uitkomsten ouderonderzoek

Zelden wordt de MECP2-mutatie doorgegeven door een moeder die drager is en die zelf weinig tot geen klinische kenmerken heeft als gevolg van gunstige skewed X-chromosoom inactivatie. Wanneer de moeder drager is van de MECP2-mutatie, dan is het risico voor haar kinderen om de MECP2-mutatie te erven 50%.

Indien de MECP2-mutatie niet is aangetoond in een ouder, is het risico herhaling bij een volgend kind laag. Echter kiembaanmozaïek bij één van de ouders kan niet uitgesloten worden.

Kiembaanmozaïek

Wanneer één van de ouders een zogenaamde kiembaanmozaïek heeft, is er wèl kans op herhaling. Een kiembaanmozaïek kan optreden als een mutatie optreedt in een voorlopercel van de eicellen of zaadcellen van respectievelijk de moeder of de vader. Dan kunnen meerdere eicellen of zaadcellen de mutatie bevatten. Bij een kiembaanmozaïek zit de mutatie dus slechts in een (klein) deel van de cellen. Bij DNA-onderzoek in het bloed van de ouders is een kiembaanmozaïek nooit helemaal uit te sluiten.
De kans op kiembaanmozaïek is echter klein (meestal <1%). De ouder zelf heeft hierdoor vaak geen verschijnselen, maar kan wel opnieuw een kind krijgen die wel de aandoening heeft.

PraktijkadviezenDoor de mogelijkheid van kiembaanmozaïcisme bij één van de ouders, moet aan alle ouders die reeds een kind met een MECP2-mutatie hebben prenatale diagnostiek bij hun volgende kind worden aangeboden, ongeacht of de pathogene variant is gedetecteerd bij de ouder. 

Bespreek met betrokkenen (de ouders/het individu) (bijvoorbeeld in het kader van de levensfase) de individuele situatie in relatie tot anticonceptie, kinderwens en preconceptiezorg.
Bespreek de mogelijkheid voor de ouders/ het individu om verwezen te worden voor aanvullende erfelijkheidsvoorlichting en -advies en om de individuele situatie te bespreken. Verwijs hiervoor naar de klinisch geneticus en/of de kinderarts erfelijk en aangeboren aandoeningen.

Er zijn preconceptie-keuzemogelijkheden bij een eventuele volgende kinderwens (zie hieronder) of bij een eventuele kinderwens van het individu (dit laatste komt vrijwel niet voor bij Rett syndroom).
Verwijs voor aanvullende erfelijkheidsvoorlichting en -advies en voor begeleiding bij deze geïnformeerde keuze naar de klinische geneticus.

Risico voor familieleden: indien de MECP2-mutatie is aangetoond in de familie, is prenatale diagnostiek mogelijk. Bespreek de mogelijkheid voor familieleden om verwezen te worden voor erfelijkheidsvoorlichting en -advies en hun individuele situatie te bespreken. 

Lees meer bij Erfelijkheidsadvisering in het onderdeel Algemeen en zonder diagnose

Preconceptie-keuzemogelijkheden i.v.m. herhalingskans

Er zijn verschillende keuzemogelijkheden voor invulling van (eventuele) kinderwens:

• accepteren van het risico, proberen om zwanger te worden en geen onderzoek te laten doen
• onderzoek naar de erfelijke aandoening bij het ongeboren kind tijdens de zwangerschap (prenatale diagnostiek)
• preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD)
• eicel- of spermadonatie
• adoptie
• afzien van (verdere) kinderen

Prenatale diagnostiek

Prenatale diagnostiek kan bestaan uit:

• een vlokkentest vanaf een zwangerschapsduur van 12 weken
• of een vruchtwaterpunctie vanaf zwangerschapsduur van 16 weken

De uitslag van DNA-onderzoek van de afgenomen cellen is na ongeveer twee weken bekend. Prenatale diagnostiek brengt een risico op een miskraam met zich mee: ongeveer 0,2% (2 op 1000) bij de vlokkentest en ongeveer 0,1% (1 op 1000) bij de vruchtwaterpunctie.

Wanneer de uitslag aangeeft dat het ongeboren kind de aandoening heeft, kunnen ouders tot het besluit komen om de zwangerschap te beëindigen.

Preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD)

Bij PGD komen via reageerbuisbevruchting (IVF) meerdere embryo’s tot stand. DNA-onderzoek vindt vervolgens plaats in deze embryo’s. Alleen embryo’s zonder de aanleg komen in aanmerking voor terugplaatsing. Voor meer informatie over PGD: www.pgdnederland.nl

Genetisch diagnostisch onderzoek is samen met het klinisch onderzoek de basis van de diagnose. Daarnaast is aanvullend onderzoek nodig in verband met de deelproblematiek:

• epilepsie: EEG, op indicatie video EEG monitoring  (kinderneuroloog)
• slikklachten (dysfagie): slikonderzoek en maagdarmonderzoek (gastro-enteroloog) aangevuld met logopedisch- en ergotherapeutisch onderzoek 
• autisme spectrum stoornis: autisme-specifiek gedragsonderzoek (kinderarts (EAA of aandachtsgebied ontwikkelingsachterstand), kinderneuroloog, orthopedagoog-generalist of kinder-/GZ-psycholoog, kinderpsychiater)
• Lange QT-syndroom (LQTS): ECG monitoring (kindercardioloog) 
• scoliose: beeldvormend onderzoek wervelkolom (kinderorthopeed) 

Lees meer in het Overzicht van het beleid bij kenmerkende deelproblemen in het hoofdstuk Problematiek bij Rett syndroom. 

Door dysfunctie van de hersenstam is de controle over de ademhaling en andere autonome functies verstoord. Soms is het belangrijk te weten om welk van de drie afwijkende ademhalingspatronen het gaat. In die gevallen (dus op indicatie) is een ademhalingsregistratie nodig. Elk patroon heeft namelijk verschillende aandachtspunten en er is een verschil in beleid.

Bij elk ademhalingspatroon kunnen ook Valsalva-ademhaling (poging lucht uit het lichaam te persen terwijl de adem wordt ingehouden), niet-epileptische aanvallen (Rett aanvallen) en hersenstam-uitputting (‘shutdowns’) optreden. Deze drie verschijnselen komen vooral voor bij krachtige blazers.

Lees meer bij Ademhalingsstoornissen en bij Niet-epileptische aanvallen in het Hoofdstuk Problematiek bij Rett syndroom.

Het is nog niet duidelijk of er een relatie is tussen de mutatie en de ademhalingspatronen. Wetenschappelijk onderzoek naar de oorzaak van de ademhalingspatronen vindt plaats.

Krachtige blazers

Bij het ‘krachtige blazers-type’ ademen de meisjes veel koolstofdioxide-gas (CO2) uit; meer dan normaal. In het bloed is daarom het CO2-gehalte laag (hypocapnie). Door het lage CO2 treden ademstops op. Hierbij verstijven sommige spieren. Deze aanvallen heten Rett aanvallen (hypocapnic attacks). De spierstijfheid lijkt op spierstijfheid die optreedt bij een bepaald type epileptische aanval. Vandaar dat het moeilijk is om onderscheid met epilepsie te maken. Medicijnen zoals anti-epileptica helpen echter vrijwel niet.

De meeste meisjes met dit adempatroon ademen ook voortdurend met een Valsava-ademhaling (zie hieronder). Ze kunnen hierdoor duizelig zijn en ‘afwezig’ lijken. Ook hierdoor kan een ‘shutdown’ optreden. Bij een 'shutdown' zijn deze meisjes witbleek en slap. Een 'shutdown' ontstaat als de hersenstam "uitgeput" raakt. Dit komt soms voor wanneer door het lage CO-gehalte de hersenstam (over-)actief wordt. 

Zwakke ademers

Bij deze zwakke ademers zijn de ademhalingen oppervlakkig en voor de omgeving nauwelijks merkbaar. Soms stoppen de ademhaling ook korte tijd echt (ademstop, apneu).

Deze manier van ademen maakt dat weinig zuurstof binnen komt en dat koolstofdioxidegas (CO2) niet goed wordt uitgeademd. Meestal krijgen de meisjes in normale toestand net wel voldoende zuurstof binnen. Het CO2-gehalte in het bloed stijgt. Wanneer er veel ademstops achter elkaar optreden, dan worden deze meisjes blauw-grauw door het gebrek aan zuurstof.

Als het CO2 hoog wordt, heeft dit ook invloed op de activiteit van de hersenstam. Als er vaker periodes met deze prikkels voor de hersenstam zijn, dan bestaat de kans dat de hersenstam ook abnormaal spontaan actief wordt; niet alleen vaker maar ook heviger. Lees meer over Abnormale spontane hersenstamactivatie (ASBA)
Het hoge CO2 en het lage zuurstof hebben samen met de variatie in het hartritme en de bloeddruk gevolgen voor het hart. Er is daardoor meer kans op hartritmestoornissen en plotse dood door een hartstilstand.

Het is belangrijk om bij een narcose te melden dat een meisjes een ‘zwakke ademer’ is. Bij narcose worden vooraf of tijdens de operatie soms middelen gebruikt die de ademhaling onderdrukken. De toch al zwakke ademhaling wordt hierdoor verder onderdrukt. De zuurstof behoefte wordt dan groter. Kortom deze meisjes kunnen deze middelen niet goed verdragen. En algehele narcose met klassieke middelen heeft daarom de voorkeur. 

Apneutische ademers

Meisjes die wel normaal inademen maar daarna niet goed uitademen, vallen onder het afwijkende adempatroon van de ‘apneutische ademers’. Deze meisjes doen vaak lang over de uitademing en/of houden hun adem vast (‘breathholds’). Als een meisje vaak achterelkaar niet goed uitademt, dan stijgt het koolstofdioxide (CO2) gehalte in haar bloed.

Als het CO2 hoog wordt is, heeft dit ook invloed op de activiteit van de hersenstam. Als er vaker periodes met deze prikkels van de hersenstam zijn, dan bestaat de kans dat de hersenstam ook abnormaal spontaan actief wordt; niet alleen vaker maar ook heviger. Lees meer hierover over bij Abnormale spontane hersenstamactivatie (ASBA)

Vasalva-ademhaling

Alle drie de adempatronen kunnen samengaan met Vasalva-ademhaling. Hierbij probeert een Rett-meisje heel sterk uit te ademen met een gesloten strotteklep. Dit doet zij door het hoofd zijdelings te draaien of zij legt haar hoofd achteruit in de nek). Dit persen veroorzaakt een stijging van de druk in de borstkas en vermindert de bloedstroom die terugkeert naar het hart. Dit is, via de hersenen een prikkel voor de hersenstam om actief te worden met enorme wisselingen (“swings”) in hartritme en bloeddruk tot gevolg.

Voortdurend ademen met een Valsalva-ademhaling heeft duizeligheid tot gevolg en gaat samen met een verbaasde of verdwaasde blik. Soms is ook het bewustzijn lager:  Rett meisjes zetten hun blik dan op oneindig en lijken áfwezig’.
De meeste ‘krachtige blazers’ ademen voortdurend met een Vasalva-ademhaling. Ook de vele Vasalva’s bij deze meisjes kan de hersenstam dermate “uitputten” dat er sprake is van een “shut down” (zie hierboven).
Al deze verschijnselen kunnen makkelijk verward worden met epileptische verschijnselen of als dusdanig worden geduid.
Op welke manier dit Valsalva-ademhalen bij Rett-meisjes te beïnvloeden is, dat is nog onbekend.

ASBA komt vaak voor bij alle drie de abnormale adempatronen. Bij een aanval door ASBA is bij de meisjes vaak een schrikreactie of angst te zien. Daarbij kunnen ook onwillekeurige bewegingen optreden, zoals slaan, schoppen, wilde bewegingen met arm(en) en/of been/benen. Waarschijnlijk geeft dit de meisjes een overweldigend/beangstigend gevoel. Andere ouders beschrijven het als een een “roller coaster gevoel” bij de Rett meisjes omdat het lijkt op ’kriebels’ in de buik, maar dan veel heviger.

Hersenstamregistratie-onderzoek

Hersenstamregistratie-onderzoek bij Rett meisjes werd in het verleden gedaan in het expertisecentrum.
Dit onderzoek werd gedaan om inzicht te krijgen in de autonome functies van de hersenstam. Deze invloed van hersenstam op de autonome functies van het lichaam (zoals hartritme, bloeddruk en ademhaling) zijn bij het Rett syndroom vaak ernstig verstoord. De ernst van de verstoring verschilt per persoon. Het onderzoek bestond voorheen uit een meting van de ademhaling, hartslag, bloeddruk, bloedgassen, enkele hersenstamfuncties en EEG.

Tegenwoordig wordt het onderzoek naar de hersenstamfuncties niet meer gedaan, en bestaat het onderzoek naar afwijkende ademhalingspatronen alleen uit een ademhalingsregistratie (op indicatie).
Op indicatie laat de kinderneuroloog een (24-uurs) EEG maken.

Lees meer in het Hoofdstuk 'Problematiek bij Rett syndroom, bij:
Ademhalingsstoornissen
Niet-epileptische aanvallen
Hartritmestoornissen