Diagnostiek

Kinderen met het Kabuki syndroom kunnen verschillende symptomen hebben. Door deze diversiteit in de presentatie kunnen verschillende zorgverleners betrokken zijn op het moment van de eerste symptomen. Het is belangrijk dat zorgverleners alert zijn op deze (soms aspecifieke) symptomen. Zo is neonatale hypoglykemie mogelijk een van de eerste symptomen. Naar schatting 1% van de pasgeborenen met neonatale hyperinsulinemische hypoglycemie heeft Kabuki syndroom.

Meer specifieke symptomen worden duidelijk vanaf de peuterleeftijd (3 jaar), terwijl vanaf de puberleeftijd (12 jaar) bijvoorbeeld de uiterlijke kenmerken juist veranderen. Bijvoorbeeld de eversie van het onderste ooglid lijkt minder duidelijk.

Verwijzers (meestal de huisarts of jeugdarts) kunnen bij een vermoeden van Kabuki syndroom overleggen met een kinderarts met het aandachtsgebied ontwikkelingsachterstand, klinische geneticus, een kinderarts met het subspecialisme erfelijke en aangeboren aandoeningen (EAA) of het expertisecentrum, voorafgaand aan een verwijzing naar de kinderarts.
Lees meer bij Genetisch diagnostisch onderzoek

Bij het vaststellen van de diagnose is (bij voorkeur) het Expertisecentrum Kabuki syndroom betrokken.

Diagnostische criteria 2019

De geactualiseerde internationale diagnostische criteria zijn gebaseerd op het oorspronkelijke artikel van Adam et al. (2005) en de internationale richtlijn uit 2010. 

Naast klinische criteria voor een definitieve diagnose Kabuki syndroom zijn er ook criteria voor vermoedelijk of mogelijk Kabuki syndroom. Genetisch onderzoek is hierbij aanbevolen.

Sinds de update van 2019 staat de klinische diagnose Kabuki syndroom vast wanneer een kind of een volwassene een combinatie heeft van:

• algemene hypotonie vanaf de kinderleeftijd
• ontwikkelingsachterstand/leerproblemen/verstandelijke beperking

en één van de volgende kenmerken of allebei:

• specifieke uiterlijke kenmerken
• pathogene (of mogelijk pathogene) mutatie in het KMT2D- of KDM6A-gen

Deze specifieke uiterlijke kenmerken zijn:

• wijde ‘oogspleten’ (≥ 2SD) met eversie van een derde deel van het laterale onderste ooglid

en twee of meer van de volgende kenmerken:

• brede, boogvormige wenkbrauwen die ver uit elkaar staan en lateraal is de beharing voor derde deel spaarzaam en/of onderbroken
• korte columella met een platte neuspunt
• grote, prominente, gekantelde of komvormige oren
• persisterende vingertopkussentjes

Aanvullende klinische kenmerken zijn:

• postnatale groeiachterstand (<-2SD)/kleine gestalte)
• craniofaciale aandoeningen
  • progressief perceptief gehoorverlies
  • tandproblemen (hypodontie; laterale twee snijtanden bovenkaak ontbreken)
  • lippits
  • schisis (gehemelte spleet)
  • microcefalie
• congenitale hartafwijkingen (m.u.v. persisterende ductus arteriosus)
• voedingsproblemen (door zuig- en slikproblemen)
• urogenitale problemen
  • hypospadie bij jongens
  • aanlegstoornis nieren
• skeletafwijkingen
  • brachydactylie
  • hyperlaxiteit (niet traumatische gewrichtsluxaties inclusief congenitale heupdislocatie )
• hyperinsulinemische hypoglycemie van de kinderleeftijd
• immunologische aandoeningen
  • hypogammaglobulinemie of laag serum IgA
  • Idiopathische thrombocytopenische purpura (ITP)

Lees meer in het hoofdstuk Problematiek bij Kabuki syndroom

Door het gebruik van breed genetisch onderzoek als WES, wordt duidelijk dat het klinisch beeld van mensen met een KMT2D-mutatie veel breder is dan het klassieke beeld van het Kabuki syndroom. Zie Genetisch diagnostisch onderzoek.

Onderzoek naar KMT2D- en/of KDM6A-genmutatie

Bij verdenking op het Kabuki syndroom is genetisch onderzoek naar een mutatie in het KMT2D- en het KDM6A-gen geïndiceerd (eventueel met een breder gericht onderzoek: een zogenaamd VB-panel). Het duurt vaak weken tot maanden duren voor er een uitslag is. Voor ouders kan dit een ingrijpende periode zijn waarbij zij behoefte aan ondersteuning kunnen hebben. Wanneer het genetisch onderzoek wijst op een KMT2D- of  KDM6A-genmutatie dan is het aangewezen ook de ouders te testen, zodat duidelijk kan worden of het inderdaad zeer waarschijnlijk om een ‘de novo’ mutatie gaat.

De uitkomst van gericht genetisch onderzoek geeft niet altijd zekerheid. Soms toont onderzoek de mutatie in KMT2D- of KDM6A-gen niet aan, terwijl de kenmerken wel op Kabuki syndroom lijken (‘Kabuki-like’). Wanneer gericht genetisch onderzoek geen bevestiging geeft, is breed genetisch onderzoek vaak de volgende vervolgstap, zie hieronder.

WES (Whole Exome Sequencing)

Bij onderzoek naar de oorzaak van ontwikkelingsproblemen bij kinderen, zonder specifieke aanwijzingen voor het Kabuki syndroom, is het steeds meer gebruikelijk om nieuwere technieken zoals WES (Whole Exome Sequencing) en WGS (Whole Genome Sequencing) in te zetten. Op basis het flowschema van de in 2018 herziene NVK-richtlijn voor diagnostiek bij een ontwikkelingsachterstand gebeurt dit soms al in een vroege fase van het diagnostische traject. Hierdoor is het mogelijk om bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand, bijvoorbeeld een eventueel aanwezige KMT2D- of KDM6A-genmutatie aan te tonen voordat symptomen specifiek in de richting van Kabuki syndroom wijzen. 

De uitslag KMT2D- of KDM6A-genmutatie kan ook een uitkomst zijn bij oudere kinderen en volwassenen bij wie eerder nog geen (uitgebreid) genetisch onderzoek werd gedaan, zoals bij mensen voor wie tijdens de diagnostische zoektocht deze onderzoeken nog niet mogelijk waren.

Lees meer over genetisch onderzoek op de website van het Erfocentrum/VKGN: www.artsengenetica.nl

Meestal ‘de novo’

Meestal gaat het om een spontane mutatie: ‘de novo’. Dan komt de diagnose eenmalig in de familie voor. De herhalingskans binnen een gezin en de gevolgen voor eerstegraads familieleden zijn afhankelijk van welke mutatie het betreft. Het is daarom ook nodig te weten of ouders de betreffende genmutatie hebben. Daarom wordt met ouders de mogelijkheid van genetisch ouderonderzoek aangeboden (als dit nog niet is gedaan i.v.m. een trio-onderzoek).

KMT2D-genmutatie

Een mutatie in het KMT2D-gen is meestal een ‘de novo’-mutatie en ligt op chromosoom 12. Voor andere familieleden is er meestal geen verhoogde kans op een kind met Kabuki syndroom. De overervingswijze van deze genmutatie is autosomaal-dominant. Voor individuen met de KMT2D-mutatie is de herhalingskans bij nakomelingen 50%.

KDM6A-genmutatie

Het KDM6A-gen ligt op het X-chromosoom. Een mutatie van dit gen ontstaat meestal ook ‘de novo’ en kan (zelden) in families voorkomen; er zijn enkele kinderen beschreven. De herhalingskans bij nakomelingen is 50%.

Uitkomsten ouderonderzoek

Indien de KMT2D -mutatie niet is aangetoond in een ouder, is het risico voor broers en zussen laag. Echter kiembaanmozaïek bij één van de ouders kan niet uitgesloten worden, dit komt zeer zelden voor.

Kiembaanmozaïek

Wanneer één van de ouders een zogenaamde kiembaanmozaïek heeft, is er wèl kans op herhaling. Een kiembaanmozaïek kan optreden als een mutatie optreedt in een voorlopercel van de eicellen of zaadcellen van respectievelijk de moeder of de vader. Dan kunnen meerdere eicellen of zaadcellen de mutatie bevatten. Bij een kiembaanmozaïek zit de mutatie dus slechts in een (klein) deel van de cellen. Bij DNA-onderzoek in het bloed van de ouders is een kiembaanmozaïek nooit helemaal uit te sluiten. De kans op kiembaanmozaïek is echter klein (meestal <1%). De ouder zelf heeft hierdoor vaak geen verschijnselen, maar kan wel opnieuw een kind krijgen die wel de aandoening heeft.

De kinderarts voor erfelijk en aangeboren aandoeningen (EAA) en/of de klinisch geneticus kunnen erfelijkheidsvoorlichting geven, de individuele situatie bespreken en adviezen geven.

Lees meer in het hoofdstuk Achtergronden bij Etiologie en erfelijkheid

PraktijkadviezenBij een KMT2D-mutatie:
Bespreek met betrokkenen (de ouders/ het individu) de individuele situatie in relatie tot anticonceptie, kinderwens en preconceptiezorg.
Bespreek de mogelijkheid voor de ouders/ het individu om verwezen te worden voor aanvullende erfelijkheidsvoorlichting en om de individuele situatie te bespreken. Verwijs hiervoor naar de klinisch geneticus en/of de kinderarts erfelijk en aangeboren aandoeningen.

Wanneer moeder (of vader) de X-gebonden KDM6A-mutatie draagt:
Bespreek de preconceptie-keuzemogelijkheden voor ouders i.v.m. de herhalingskans bij een volgende zwangerschap (zie hieronder)
Verwijs voor (aanvullende) erfelijkheidsvoorlichting en voor begeleiding bij deze geïnformeerde keuze naar de klinische geneticus en/of de kinderarts erfelijk en aangeboren aandoeningen.
De genoemde keuzemogelijkheden gelden ook voor een eventuele kinderwens bij het individu.

Bespreek de mogelijkheid voor familieleden om verwezen te worden voor erfelijkheidsvoorlichting en hun individuele situatie te bespreken.

Preconceptie-keuzemogelijkheden  i.v.m. herhalingskans

Er zijn verschillende keuzemogelijkheden voor invulling van (eventuele) kinderwens:

• accepteren van het risico, proberen om zwanger te worden en geen onderzoek te laten doen
• onderzoek naar de erfelijke aandoening bij het ongeboren kind tijdens de zwangerschap (prenatale diagnostiek)
• preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD)
• eicel- of spermadonatie
• adoptie
• afzien van (verdere) kinderen

Prenatale diagnostiek

Prenatale diagnostiek kan bestaan uit:

• een vlokkentest vanaf een zwangerschapsduur van 12 weken
• of een vruchtwaterpunctie vanaf zwangerschapsduur van 16 weken

De uitslag van DNA-onderzoek van de afgenomen cellen is na ongeveer twee weken bekend. Prenatale diagnostiek brengt een risico op een miskraam met zich mee: ongeveer 0,2% (2 op 1.000) bij de vlokkentest en ongeveer 0,1% bij de vruchtwaterpunctie (1 op 1.000).

Wanneer de uitslag aangeeft dat het ongeboren kind de aandoening heeft, kunnen ouders tot het besluit komen om de zwangerschap te beëindigen.

Preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD)

Bij PGD komen via reageerbuisbevruchting (IVF) meerdere embryo’s tot stand. DNA-onderzoek vindt vervolgens plaats in deze embryo’s. Alleen embryo’s zonder de aanleg komen in aanmerking voor terugplaatsing. Voor meer informatie over PGD: www.pgdnederland.nl

Onderzoek deelproblematiek

Naast diagnostiek zijn ook onderzoeken nodig voor het in kaart brengen van de co-morbiditeit:

• ontwikkelingsonderzoek/neuro-psychologisch/psychiatrisch onderzoek (cognitie, gedrag)
• oogheelkundig onderzoek
• audiologisch onderzoek/KNO-onderzoek
• endocrinologisch onderzoek (op indicatie: o.a. bij <-3SD volgt evaluatie groeihormoon)
• beeldvormend onderzoek naar congenitale afwijkingen van hart, nieren (echo)
• beeldvormend onderzoek hersenen op indicatie (MRI)
• onderzoek schisis-team op indicatie
• immunologisch onderzoek op indicatie (T-cellen, immunoglobulines)

Conform de Nederlandse richtlijn uit 2011 is het belangrijk dat bij het stellen van de diagnose de aanwezigheid van aangeboren orgaanafwijkingen is onderzocht. Zie ook tabel 3 in GeneRiews Kabuki syndrome

DD bij klinische overlap

Kabuki syndroom kan lijken op genetische aandoeningen, zoals:

• CHARGE syndroom
• 22q11.2 deletiesyndroom
• IRF6-gerelateerde aandoeningen, zoals Van der Woude syndroom
• BOR syndroom (bronchio-oto-renaal syndroom)
• Hypermobiel Ehlers-Danlos syndroom (EDS)
• Larsen syndroom
• X-chromosoomafwijkingen, zoals Turner syndroom
• Hardikar syndroom
• andere kleine chromosoom afwijkingen

Lees meer in tabel 2 in GeneRiews Kabuki syndrome

DD bij kleine gestalte

Bij een kleine gestalte moeten ook andere oorzaken zijn uitgesloten zoals malabsorptie (coeliakie, korte-darmsyndroom), reflux, groeihormoondeficiëntie, voedingsstoffendeficiënties, chronisch systeemzieken (nieren, hart) en genetische syndromen. Een kleine gestalte kan ook passen binnen een familie.

DD ontwikkelingsachterstand

Bij een ontwikkelingsachterstand vindt diagnostisch onderzoek plaats volgens de NVK-Richtlijn voor de etiologische diagnostiek bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand/ verstandelijke beperking uit 2018, wanneer niet meteen duidelijk is dat het vermoedelijk om het Kabuki syndroom gaat. Deze richtlijn beoogt het diagnostisch traject efficiënt te doorlopen; het streven is o.a. bij verdenking op monogenetische aandoeningen genetisch onderzoek (Whole Exome Sequencing (WES)) eerder in te zetten.

Prenataal onderzoek

Bij prenataal echo-onderzoek (Structureel Echoscopisch Onderzoek (SEO) met op indicatie geavanceerd echo-onderzoek) kunnen zichtbare afwijkingen uitsluitend een vermoeden geven. Cardiale afwijkingen en ook andere geboorteafwijkingen (bijvoorbeeld van de nieren) kunnen wijzen op een syndroom. Tegenwoordig is het o.a. mogelijk gericht genetisch onderzoek te doen naar een panel van een aantal met hartafwijkingen-geassocieerde (syndromale) erfelijke aandoeningen, zoals 22q11.2-deletie syndroom of Down syndroom.